Действия новой игры разворачиваются спустя двадцать лет после событий Diablo II: Lord of Destruction. Самые страшные демоны повержены, зловещий камень уничтожен, однако над городком Тристрам все-таки нависает опасность. Борьба со злом – задача для истинных героев, и за дело берутся пятеро отважных. Им предстоит пройти по опасным тропам, пещерам, горам, болотам, и победить Зло. На этом вступление оканчивается, и начинается непосредственно игра.